[制剂规格] 冻干粉针剂：1mg/支。

肿瘤坏死因子

[外文缩写] TNF。

[性 状] 成熟的TNF是一种分子量为1700道尔顿的疏水性蛋白质，等电点3.9,不耐酸和热，对蛋白酶较敏感，70℃时活性仅保持1小时。目前用基因工程技术已能对TNF进行修饰或结构改造，从而使其生物学功能发生改变，增强其搞肿瘤活性。

[药理作用] TNF是1975年由Currie、Carwell分别发现并报道的，同年Old在Sloan Kettering

研究所定名为TNF。1984年，日本即可以应用基因重组技术生产。TNF是一个分子家簇，代表一族巨噬细胞及淋巴细胞的产物。由巨噬细胞产生的可溶性因子称TNF-α，分子量为18600道尔顿；由淋巴细胞产生的可溶性因子称TNF-β，分子量为17000道尔顿，淋巴毒素（lymphotoxius,LT）亦属TNF-β。人类TNF和LT基因是紧密相联的，位于同一条染色体上，TNF和LT基因位于第6号染色体短臂，关在主要组织相容性复合物基因区内。一般情况下，TNF和LT基因只有经过诱导才能被转录，进而翻译产生相应的蛋白质。巨噬细胞产生TNF要经过两次诱导，第一次以某些佐剂（如卡介苗，短小棒状杆菌等）促进网状内皮系统增生，1~2周后再以另一种激活剂在第二次注射后1~2小时，血清中即可积累TNF。

抗肿瘤作用是TNF重要的生物活性，TNF可致肿瘤坏死，对多种肿瘤细胞有杀伤或抑制作用，可能是通过多种途径活化或诱导致些水解酶而杀伤瘤细胞。对多种肿瘤有杀伤作用的效应细胞如巨噬细胞、NK细胞、细胞毒性T细胞、LAK细胞等的细胞毒性都与TNF的参与有关。TNF在体内的抗癌机制比较复杂，涉及体内一系列生化反应。它既可直接杀伤肿瘤细胞，如与瘤细胞膜上受体强合形成复合物，后者在细胞膜上形成帽状聚集后再进入细胞，微丝与微管在细胞内移动，与溶酶体结合，释放溶酶体酶使细胞自溶；也可通过阻断肿瘤血液供应，促进宿主炎症反应，刺激巨噬细胞细胞毒性和刺激产生具有肿瘤特异性的细胞毒抗体等间接途径而发挥抗肿瘤效应。

另外，TNF还具有诱导细胞分作用，如诱导巨哓细胞分化成熟，与其他细胞民因子一起可诱导IL-60、ML和ML-1细胞沿单核-巨哓细胞途径进一步分化，且在细胞出现分化特征的同时，细胞增殖率亦随之下降。

TNF对毛细血管内皮细胞有地接细胞毒作用。可改变血管内皮细胞的反应，刺激人血管内皮细胞穿过内皮积聚；且可增加血管内皮表现MHC-I类抗原表达，增加前凝血酶和降低血栓调节素的产生，使血液凝固，致组织缺氧坏死。

[体内过程] 重组人TNF-α的红代动力学研究发现，给小鼠肌肉注射rHuTNF-α后，很快进入血液循环，0.5小时达高峰，主要分布在肝、肾、皮肤及胃肠道内，半衰期为1小时。

[临床应用] 正在进行Ⅰ、Ⅱ期临床使用的制剂，研究结果显示，对结肠癌、

及B细胞淋巴瘤、胃癌、肝癌们腹水者有一定疗效。

[用法用量] TNA可作为瘤内注射、肌肉注射或静脉注射，其最大耐受量为200μ g/m2。试用剂量为每次150~200μg/m2，每周2次。连用4周。

（1） rHuTNF剂量低于每日75~100μg/m2，患者能较好耐受。一般常见的不良反应为可逆性发热，寒战，头痛和其他流感样症状，消炎痛可减轻这些反应。

（2） 较高剂量时，可引起低血压，此为 rHuTNF的剂量限制性毒性；且可出现粒细胞及血小板计数下降。

（3） 可能引起血管内皮损伤和通透性改变，产生肺水肿及体液潴留，其程度与剂量、应及肝损害。肌肉注射，可致局部炎症反应。

（4） 可引起恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反庆及肝损害。肌肉注射，可致局部炎症反应。

（1） 肿瘤局部注射给药并行果较好，副作用相对较轻；估计TNF的有效治疗剂量约为允许毒性剂量的5~25倍。

（2） TNF治疗中遇到的主要问题是副作用十分严重，提高TNF的抗癌活性，降低TNF的毒性的研究正在进行中。

（3） TNF与IFN、IL-2联合应用，既可减轻不良反应，又可对杀伤肿瘤细胞起相辅相成的作用；与5-FU及热疗合用可提高TNF的抗肿瘤疗效。

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